LA TOSSINA DI SCORPIONE CHE COLPISCE IL RECETTORE "WASABI" PUÒ RISOLVERE IL MISTERO DEL DOLORE CRONICO



Gli scienziati hanno isolato la tossina, una breve proteina (o peptide) che hanno soprannominato la "tossina del recettore del wasabi" (WaTx), dal veleno dello scorpione australiano Black Rock. La scoperta è arrivata mentre i ricercatori stavano conducendo una ricerca sistematica di composti nel veleno animale che potevano attivare, e quindi essere usati per sondare e studiare, il recettore wasabi - una proteina sensoriale ufficialmente chiamata TRPA1 (pronunciato "viaggio A1") che è incorporato in terminazioni nervose sensoriali in tutto il corpo. Quando attivato, TRPA1 si apre per rivelare un canale che consente agli ioni sodio e calcio di fluire nella cellula, che può indurre dolore e infiammazione.

"Pensa a TRPA1 come all '" incendio "del corpo per sostanze chimiche irritanti nell'ambiente", ha dichiarato John Lin King, uno studente di dottorato nel Neuroscience Graduate Program dell'UCSF e autore principale di uno studio pubblicato il 22 agosto 2019 su Cell , che descrive la tossina e la sua sorprendente modalità di azione. "Quando questo recettore incontra un composto potenzialmente dannoso - in particolare, una classe di sostanze chimiche note come" elettrofili reattivi ", che possono causare danni significativi alle cellule - si attiva per farti sapere che sei esposto a qualcosa di pericoloso che bisogno di rimuovere te stesso da ".

Il fumo di sigaretta e gli inquinanti ambientali, ad esempio, sono ricchi di elettrofili reattivi che possono innescare il TRPA1 nelle cellule che rivestono la superficie delle vie aeree del corpo, che può indurre attacchi di tosse e infiammazione delle vie aeree prolungata. Il recettore può anche essere attivato da sostanze chimiche in alimenti pungenti come wasabi, cipolle, senape, zenzero e aglio - composti che, secondo Lin King, potrebbero essersi evoluti per scoraggiare gli animali dal mangiare queste piante. WaTx sembra essersi evoluto per lo stesso motivo.

Anche se molti animali usano il veleno per paralizzare o uccidere la loro preda, WaTx sembra avere uno scopo puramente difensivo. Praticamente tutti gli animali, dai vermi agli umani, hanno una qualche forma di TRPA1. Ma i ricercatori hanno scoperto che WaTx può attivare solo la versione presente nei mammiferi, che non sono presenti nel menu degli scorpioni Black Rock, suggerendo che la tossina viene utilizzata principalmente per allontanare i predatori di mammiferi.

"I nostri risultati forniscono un esempio meraviglioso e sorprendente di evoluzione convergente, in base al quale forme di vita lontanamente correlate - piante e animali - hanno sviluppato strategie difensive che mirano allo stesso recettore dei mammiferi attraverso strategie completamente distinte", ha affermato David Julius, PhD, professore e presidente del Dipartimento di Fisiologia della UCSF e autore senior del nuovo studio.

Ma ciò che i ricercatori hanno trovato più interessanti su WaTx è stato il suo modo di agire. Anche se innesca TRPA1, proprio come fanno i composti trovati nelle piante pungenti - e persino bersaglia lo stesso sito su quel recettore - il modo in cui attiva il recettore era nuovo e inaspettato.

Innanzitutto, WaTx si fa strada nella cella, aggirando le rotte standard che pongono limiti rigorosi su ciò che è consentito entrare e uscire. La maggior parte dei composti, da piccoli ioni a grandi molecole, vengono ingeriti dalla cellula attraverso un processo complesso noto come "endocitosi", oppure ottengono l'accesso passando attraverso uno dei numerosi canali proteici che fissano la superficie cellulare e fungono da guardiani.

Ma WaTx contiene una sequenza insolita di amminoacidi che gli consente di penetrare semplicemente nella membrana della cellula e passare attraverso l'interno della cellula. Poche altre proteine ​​sono capaci della stessa impresa. L'esempio più famoso è una proteina dell'HIV chiamata Tat, ma sorprendentemente, WaTx non contiene sequenze simili a quelle che si trovano in Tat o in qualsiasi altra proteina che può passare attraverso la membrana cellulare.

"È stato sorprendente trovare una tossina che può passare direttamente attraverso le membrane. Questo è insolito per le tossine peptidiche", ha detto Lin King. "Ma è anche eccitante perché se capisci come questi peptidi attraversano la membrana, potresti essere in grado di usarli per trasportare cose - droghe, ad esempio - nella cellula che normalmente non possono attraversare le membrane."

Una volta all'interno della cellula, WaTx si attacca a un sito su TRPA1 noto come "nesso allosterico", lo stesso sito preso di mira da composti vegetali pungenti e sostanze irritanti ambientali come il fumo. Ma è lì che finiscono le somiglianze.

Gli irritanti vegetali e ambientali alterano la chimica del nesso allosterico, causando l'apertura e la chiusura rapida del canale TRPA1. Ciò consente agli ioni sodio e calcio caricati positivamente di fluire nella cellula, innescando il dolore. Sebbene entrambi gli ioni siano in grado di entrare quando TRPA1 è attivato da queste sostanze irritanti, il canale mostra una forte preferenza per il calcio e ne lascia molto di più nella cellula, il che porta all'infiammazione. Al contrario, WaTx si incunea nel nesso allosterico e apre il canale. Questo abolisce la sua preferenza per il calcio. Di conseguenza, i livelli complessivi di ioni sono abbastanza alti da innescare una risposta al dolore, ma i livelli di calcio rimangono troppo bassi per iniziare l'infiammazione.

Per dimostrarlo, i ricercatori hanno iniettato olio di senape, un irritante per piante noto per attivare il recettore wasabi, o WaTx nelle zampe dei topi. Con l'olio di senape, hanno osservato dolore acuto, ipersensibilità alla temperatura e al tatto - caratteristiche chiave del dolore cronico - e infiammazione, come evidenziato da un significativo gonfiore. Ma con WaTx, hanno osservato dolore acuto e ipersensibilità al dolore, ma nessun gonfiore.

"Quando innescate dal calcio, le cellule nervose possono rilasciare segnali pro-infiammatori che dicono al sistema immunitario che qualcosa non va e deve essere riparato", ha detto Lin King. "Questa" infiammazione neurogena "è uno dei processi chiave che diventa disregolata nel dolore cronico. I nostri risultati suggeriscono che è possibile disaccoppiare la risposta protettiva del dolore acuto dall'infiammazione che stabilisce il dolore cronico. Il raggiungimento di questo obiettivo, se non altro in linea di principio, è stato un obiettivo di lunga data nel settore ".

I ricercatori ritengono che le loro scoperte porteranno a una migliore comprensione del dolore acuto, nonché al legame tra dolore cronico e infiammazione, che in precedenza si riteneva sperimentalmente indistinguibili. I risultati potrebbero anche gettare le basi per lo sviluppo di nuovi farmaci antidolorifici.

"La scoperta di questa tossina fornisce agli scienziati un nuovo strumento che può essere utilizzato per sondare i meccanismi molecolari del dolore, in particolare per sondare selettivamente i processi che portano all'ipersensibilità al dolore", ha detto Lin King. "E per coloro che sono interessati alla scoperta di farmaci, i nostri risultati sottolineano la promessa di TRPA1 come obiettivo per nuove classi di analgesici non oppioidi per il trattamento del dolore cronico".

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